Το Τμήμα Συλλογής Κεραμικής, Τοιχογραφιών και Ψηφιδωτών μεριμνά για τη φύλαξη, την προστασία, την καταγραφή, την έκθεση και τη μελέτη - δημοσίευση των αρχαίων αντικειμένων της αρμοδιότητάς του, έργο πολύπλευρο και πολυδιάστατο.

Κεραμική
Περιλαμβάνονται όλα τα αρχαία αντικείμενα που είναι κατασκευασμένα από πηλό, κυρίως αγγεία και ειδώλια. Χρονολογούνται από τα νεολιθικά έως και τα υστερορωμαϊκά χρόνια και προέρχονται:
- από ανασκαφές στην πόλη της Θεσσαλονίκης και την ευρύτερη περιοχή της, από την κεντρική Μακεδονία (κυρίως τη Χαλκιδική), αλλά και από άλλες θέσεις της Μακεδονίας και της Θράκης
- από παραδόσεις, κατασχέσεις ή δωρεές  

Πρόκειται τόσο για προϊόντα τοπικών εργαστηρίων, όσο και για εισαγωγές από μεγάλα κέντρα παραγωγής του ελλαδικού χώρου (Αττική, Κόρινθος, Βοιωτία, βορειοανατολικό Αιγαίο κ.λ.π), αλλά και, σπανιότερα, από γειτονικές περιοχές της Δύσης και της Ανατολής.  

Ειδολογικά, παρουσιάζουν τεράστια ποικιλία, καθώς αφορούν σε αντικείμενα αντιπροσωπευτικά όλων των εκφάνσεων της ζωής των αρχαίων Ελλήνων, από την καθημερινή ζωή και τον εξοπλισμό ενός νοικοκυριού, τη διασκέδαση και τον καλλωπισμό, μέχρι τη λατρεία, τις δεισιδαιμονίες, τις επιθανάτιες δοξασίες και τις ταφικές πρακτικές.

Τοιχογραφίες       
Περιλαμβάνονται τμήματα τοιχογραφιών από κτιστούς τάφους (κιβωτιόσχημους και «μακεδονικούς»), που ανασκάφηκαν στη Λητή (Δερβένι) και στην Αίνεια (Ν. Μηχανιώνα) και χρονολογούνται στον 4ο και 3ο αιώνα π.Χ. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει ένας κτιστός κιβωτιόσχημος τοιχογραφημένος τάφος, που ανασκάφηκε στην Αίνεια και εκτίθεται ολόκληρος στο Μουσείο. Σημαντικά είναι επίσης και τα τμήματα ρωμαϊκών τοιχογραφιών από το ανακτορικό συγκρότημα του Γαλερίου.    

Ψηφιδωτά
Τη συλλογή ψηφιδωτών του ΑΜΘ απαρτίζουν παραδείγματα προερχόμενα ως επί το πλείστον από ανασκαφές σε οικόπεδα του κέντρου της πόλης. Άλλοτε απεικονίζονται πολυπρόσωπες παραστάσεις με μυθολογικό περιεχόμενο, άλλοτε τα θέματα είναι καθαρά διακοσμητικά, με γεωμετρικά ή φυτικά σχέδια, ενώ δεν λείπουν οι αλληγορικές και συμβολικές σκηνές. Χρονολογικά τα ψηφιδωτά της συλλογής του Μουσείου εκτείνονται από τον 2ο ως τον 4ο αι. μ. Χ, περίοδο ακμής της ρωμαϊκής Θεσσαλονίκης.